Биологические часы

Если птиц почти круглосуточно держать в полумраке и на короткое время давать яркий свет, то удается повлиять на циркадный ритм зяблика. Любые биологические часы, привязанные к длине светового дня, должны содержать три элемента: 1) входной канал, по которому информация достигает структуры, отвечающей за регуляцию ритма (такую структуру иногда называют пейсмекером/пейсмейкером); 2) генератор и регулятор ритма пейсмейкер (англ. pacemaker "задающий темп, ритм", "ритмоводитель"); 3) выходной канал, по которому передаются сигналы, возбуждающие ритмическую деятельность. У многих животных, особенно у рептилий и птиц, функцию биологических часов, зависящих от света, выполняет, по-видимому, эпифиз (шишковидная железа), эволюционно древний вырост промежуточного мозга. Когдато очень давно он был полноценным глазом, но постепенно деградировал; его остатки можно видеть, например, у древней ящерицы гаттерии (он сохранил у нее способность воспринимать свет). У птиц восприятие света осуществляется как с помощью зрения, так и непосредственно сквозь череп.

Если у к урицы уда лить эпифиз и поместить его в питательную среду, он будет реагировать на изменения освещенности. Этот эксперимент показывает, что куриный эпифиз содержит собственные фоторецепторы.
В эпифизе происходит превращение гормона серотонина в гормон мелатонин. У некоторых ящериц он вызывает посветление кожи, наблюдающееся при наступлении темноты, а у воробьев и кур уровень содержани я мелатонина в крови обусловливает нормальные циркадные ритмы дневной активности и ночного покоя, а также циклические изменения температуры тела. После инъекции мелатонина воробьи, например, засыпают, поэтому этот гормон с полным правом можно назвать гормоном сна. Процесс превращения серотонина в мелатонин идет в два этапа, но мы не станем здесь вдаваться в биохимические тонкости. Достаточно подчеркнуть, что механизм биологических часов у многих птиц ясен, чего никак не скажешь о млекопитающих.

У человека, например, хронометрическая роль эпифиза не установлена. Ученые полагают, что у млекопитающих эпифиз уступил основную регулирующую функцию другому отделу мозга так называемому супрахиазменному ядру. Об этом ядре мы в свое время еще поговорим, здесь же пока отметим, что наступление сна у людей тоже связывают с увеличением концентрации мелатонина в крови.
Однако тут еще очень много неясного. Всем известно, что типичные "жаворонки" в отличие от "сов" вскакивают ни свет ни заря, а часов в 78 вечера их уже начинает клонить в сон. Биолог Виктория Скобеева пишет:

"Точно так же вечером у „жаворонков“ раньше начинает выделяться гормон сна мелатонин, и они раньше засыпают. Значит, за поддержание ритмов сна и бодрствования отвечает мелатонин? Но он не вырабатывается в условиях освещенности, как же тогда жители полярных стран все-таки засыпают?

Не говоря уже о том, что солнце светит одинаково и „совам“, и „жаворонкам“, а мелатонин выделяется у них по-разному".

Быть может, имеет смысл поискать загадочный фактор "икс" где-нибудь в другом месте? Что, например, могут нам рассказать о чередовании сна и бодрствования генетики? Ведь мы уже знаем, что изолированная клетка умеет отсчитывать время без посторонней помощи.

Еще в 1971 году у плодовой мушки дрозофилы были найдены мутанты с измененной длиной суточного цикла. У одних мух сутки состояли из 19 часов, у других из 29, а у третьих наблюдалась хаотическая суточная активность. Генетическое картирование мутаций показало, что все они лежат в одном и том же локусе X-хромосомы, то есть связаны с каким-то определенным мутантным геном.

Вскоре этот ген, оказавшийся первым в целой серии так называемых clock-генов (англ. clock "часы"), был обнаружен и получил наименование per. Раз есть ген, должен быть и белок, кодируемый этим геном. И действительно, через некоторое время выделили белок PER.
В. Скобеева пишет:
"Его концентрация (белка PER. Л. Ш.) в клетке колебалась с 24-часовым ритмом, что делало его вероятным кандидатом на роль белка биологических часов. Мало того, оказалось, что найденный ген экспрессируется, то есть „работает“, в глазах дрозофилы. Это увеличивало шансы найти, наконец, биологические часы, ведь мы знаем, что именно свет синхронизирует биологические ритмы. Концентрация белка максимальна в ядре клетки поздно ночью, а концентрация матричной РНК, на основе которой делается белок, отстает от самого белка на 6 часов.

Такое запаздывание наводит на мысль о существовании обратной связи между их концентрациями.
Такой механизм регуляции количества веществ в клетке широко распространен и называется отрицательной регуляцией транскрипции. Он устроен по принципу отрицательной обратной связи: накопив белка столько, сколько нужно, клетка прекращает его дальнейший синтез. Сделать это проще всего, просто перестав производить матричную РНК, на основе которой делается ненужный больше белок".

Понятно, что система с отрицательной обратной связью идеально подходит на роль счетчика времени, потому как функционирует в периодическом режиме. Дело было за малым выяснить детали этого процесса. Через некоторое время нашли другой clockген, получивший название tim (от англ. timeless "вневременный/вневременной", "не относящийся к определенному времени").

Мухи, мутантные по этому гену, не умели поддерживать циркадный ритм. Был найден белковый продукт этого гена TIM, концентрация которого так же менялась цик лически с соответствующим отставанием от содержания матричной РНК. Одним словом, обнаружили еще один механизм с обратной связью, а в дальнейших исследованиях выяснилось, что для поддержания нормального суточного ритма нужны оба гена per и tim, а кодируемые ими белки должны работать содружественно, возможно, образуя димер.

Вдобавок белок TIM тоже реагировал на свет.
Ну а что же у человека? Опять предоставим слово В. Скобеевой.

"Несколько сложнее устроен счетчик времени у млекопитающих. Перейти от его исследований у мышей к человеку удалось в 2002 году при анализе семей, страдающих редкой формой нарушения сна. Оказалось, что синдром смещения фазы вызывается мутацией в одном из генов семейства Per всего у млекопитающих 3 гена этого семейства. Мутация этого гена заставляет людей быть „экстремальными жаворонками“, ложиться спать в 7 часов вечера и вставать задолго до рассвета в 2 часа ночи.

Другой ген того же семейства, наоборот, при поломке заставляет своих носителей ложиться спать не раньше 2 часов ночи. Вполне возможно, что существуют аллели этих генов с разной степенью активности, приводящей к простому предпочтению того или иного времени суток".
Сказанное, конечно же, не означает, что генетикам удалось расставить все точки над "i" и окончательно расплеваться с проблематикой поддержания циркадных ритмов у человека. Гены биологических часов работают во многих тканях и даже фибробласты клетки соединительной ткани умеют периодически изменять экспрессию clock-генов, однако, несмотря на собственный хронометраж, "суточный ритм в организме все-таки один", как справедливо пишет В. Скобеева.
Фактор "икс" нужно искать в головном мозгу. Как мы помним, кандидатом на роль Великого Синхронизатора у млекопитающих являются супрахиазменные ядра небольшие скопления нейронов в гипоталамусе (мозговом подбугорье). Эти ядра лежат непосредственно над зрительной хиазмой (перекрестом нервных волокон, идущих от каждого глаза), потому и получили название супрахиазменных. Имеются данные, что они отвечают не за общую продолжительность сна, а за его распределение в суточном цикле.

Разрушение этих ядер у крыс приводит к тому, что животные начинают спать урывками в разное время суток вместо обычного для них продолжительного сна в дневное время. Впрочем, чередование сна и бодрствования у млекопитающих едва ли возможно привязать к некой особой выделенной структуре головного мозга. Вне всякого сомнения, в этих процессах принимают участие не только супрахиазменные ядра, но и ядра шва, голубое пятно и ретикулярная формация.
Ретикулярная формация обширное сетчатое образование внутри моста и задней части мозгового ствола это тонусный мотор мозга, который играет важную роль в процессе пробуждения. Ядра шва, расположенные в осевой части заднего мозга, по-видимому, вызывают сон путем торможения ретикулярной формации. Основной медиатор ядер шва серотонин, он-то, вероятно, как раз и является тем фактором, который индуцирует сон.

А вот нейроны так называемого голубого пятна, лежащего в области моста, содержат норадреналин, стимулирующий пробуждение. При повреждении голубого пятна животные спят намного больше, чем обычно. Как все эти структуры взаимодействуют между собой, мы пока в точности сказать не можем, но то, что они участвуют в процессах регуляции сна и бодрствования, факт бесспорный.

Например, если перерезать нервные пути, идущие от голубого пятна к ядрам шва, у животных отмечается временное сокращение всех фаз сна (о фазах сна мы еще поговорим).

Содержание раздела